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謎多い嗜銀顆粒性認知症（しぎんかりゅうせいにんちしょう）〜遺伝的特徴が明らかに

2025年12月17日

地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター

国立研究開発法人 国立長寿医療研究センター

地方独立行政法人 東京都健康長寿医療センター

研究成果のポイント

不明な点が多い嗜銀顆粒性認知症※1について遺伝学的解析を行い、この疾患の遺伝的特徴を世界で初めて明らかにしました。

概要

認知症の中でもまだ理解が進んでいない嗜銀顆粒性認知症(Dementia with grain＝DG)の患者ゲノム解析を行い、疾患に特異的な遺伝的特徴があることを国立長寿医療研究センター(理事長：荒井秀典)と東京都健康長寿医療センター(理事長：秋下雅弘)の合同研究チーム※が世界で初めて明らかにしました。

合同研究チームは、日本人のDG群と認知機能正常者群(Cognitive Normal＝CN)合わせて12,619人のゲノム解析を実施し、10番染色体上にDG発症のリスクとなる一塩基多型(SNP)※2を見出しました。

遺伝子型-組織発現国際コンソーシアム(GTExプロジェクト)※3の公開データベースを用い、脳の遺伝子発現情報とDGの遺伝的特徴を組み合わせた解析からはアポトーシス(細胞の自然死)に関連する遺伝子DAPK2※4がリスクとして同定されました。

また、アルツハイマー型認知症(Alzheimer’s disease=AD)※5やDGと同じ4リピートタウオパシー※6に分類される進行性核上性麻痺(しんこうせいかくじょうまひ／PSP)※7や大脳皮質基底核変性症(だいのうひしつきていかくへんせいしょう／CBD)※8といった認知症とDGの遺伝学的な差を調べると、DGに特異的な遺伝的特徴があることがわかりました。

この研究成果は、遺伝医学・ゲノム医学分野の国際科学誌「Journal of Human Genetics」に2025年12月17日付で掲載されます。

合同研究チーム

国立長寿医療研究センター　研究所

メディカルゲノムセンター

研究所長特任補佐　新飯田俊平

東京都健康長寿医療センター

脳神経内科

神経病理学研究

病理診断科

理事長 兼 センター長　秋下雅弘

名誉理事長　鳥羽研二

研究背景

嗜銀顆粒性認知症はADのアミロイドβともレビー小体型認知症※9のαシヌクレイン※10とも異なるタンパク質の過剰蓄積を伴うタイプの認知症です。この顆粒は神経細胞の微小管を作るタウタンパク質※8ですが、このタンパク質が過剰に作られると神経線維の変性が起こり、細胞死を起こします。高齢者の約5から9％にこのタンパク質の蓄積があると言われています。この顆粒の蓄積が海馬から皮質へと広がると認知症を発症すると考えられており、顆粒蓄積を伴う神経変性疾患の22％がDGを患っているとも推定されています。症状としては怒りっぽく、頑固という性格的変化が起き、時に暴力行為を起こすことなどが特徴として挙げられます。しかし、正確な診断には、脳組織の嗜銀顆粒を染め出す特殊な病理組織学的な検査を行うしかありません。詳しい環境要因や遺伝的要因もほとんど報告されていません。診断の困難さからしばしばADと誤診されることもあるようです文献。またADと併存することも知られています。疫学情報に比べ基礎医学的情報の少ないDGについては病態解明、治療法開発に資する基礎研究が急務です。

研究成果の内容

本研究では、DG群と、AD群ならびに認知機能正常高齢者群(Cognitive Normal＝CN)のゲノム情報を用い、DG発症のリスクとなる遺伝的特徴の探索を行いました。東京都健康長寿医療センターブレインバンクが保有するDG患者と両研究機関のバイオバンクが保有する正常群の網羅的な一塩基多型(SNP)情報を用いゲノムワイド関連解析(GWAS)※11を実施しました(図1)。その結果、ゲノムワイド有意性(統計値Pが5 × 10-8未満、図1：青線超)を示す１つの座位※12(rs11595141※13)を同定しました。

また、このGWAS統計値とGTExから抽出した脳での網羅的遺伝子発現データを統合解析した結果、前頭葉におけるDAPK2※4遺伝子発現と強く関連性があることを見出しました。DAPK2はDeath associated protein kinaseの一種で、アポトーシス(細胞の自然死)やオートファジー(細胞の自食作用)を触媒する酵素のひとつです。この遺伝子ファミリーの一つDAPK1※4はADの発症に関連することが知られています。

図1. DG-GWAS解析結果

さらに、最も一般的な認知症であるAD、およびDGと同じ4リピートタウオパシーに分類される進行性核上性麻痺(しんこうせいかくじょうせいまひ／PSP)と大脳皮質基底核変性症(だいのうひしつきていかくへんせいしょう／CBD)では遺伝的特徴がDGと異なるかをAPOE※14とMAPT※6という２つの遺伝子におけるSNP関連解析を用いて調べました。APOE遺伝子は2つのSNP(rs429358, rs7412)によって３つのアレル型※15(e2,  e3,  e4)に分類されます。そのうちe4はAD発症リスクが非常に高いことが知られています。MAPT遺伝子は嗜銀顆粒を構成するタウタンパク質をコードする遺伝子です。MAPT遺伝子のH1/H2アレル変異はPSPとCBDの高いリスクになると報告されています。

まず、DGとCN間でAPOEアレル型を決定する2つのSNPを比較しましたが関連を示しませんでした(P = 0.41)(図２a)。一方、DGとAD間では、rs7412は関連を示しませんでしたが(P = 0.28)、rs429358では非常に強い関連を示しました(P = 6.25 × 10-9)(図２b)。

図2. APOEとMAPT座位の優位性(縦軸)と遺伝軍(横軸)

そこでe4の保有頻度をDG/AD群とCN間で確認したところDGのe4保因者数はADに比べわずかしかいないことがわかりました(表1)。同様にMAPT遺伝子について比較したところ、DGとCN間、DGとAD間のそれぞれでrs9896485が新規の関連変異であることが示されました(図２c, d)。このことはDGの遺伝的性質がADやPSP／CBDとは異なことを示しています。

表1. APOEの遺伝型とアレル型の頻度

研究成果の意義

日本人ゲノムデータから世界で初めてDGに関連するリスク遺伝子が同定され、それらの遺伝的特徴を明らかにしたことは、DG病理を深めることのみならず、複雑な病態を示す認知症病理を理解する上で重要な知見と考えられます。特にAOPEがDG発症のリスクとならないことは注目すべき点です。しばしばDGがADに包括されがちであることを考えるとAPOEのADに対する影響力については再考する必要があることを示唆しています。さらに、今回見つかったMAPT遺伝子の変異箇所は、同じタウオパチー疾患であるPSPやCBDとは異なる遺伝的特徴を示しており、DG病理のみならず認知症の層別化や診断法開発に寄与するものと考えられます。

論文情報

プレスリリース（707KB）このリンクは別ウィンドウで開きます

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用語解説

  1. 嗜銀顆粒性認知症(Dementia with grain = DG)：タウタンパク質※7という物質の異常蓄積を伴う認知症で、海馬を中心に4リピートタウタンパク質※7と呼ばれる物質で構成される嗜銀顆粒によって発症することが特徴です。正確な診断には、剖検脳(死後脳)を取り出し、嗜銀顆粒を染める特殊な染色法でしか確認できません。そのためアルツハイマー病などのその他の認知症と誤診されるケースがあり、診断の難しい認知症です。
  2. 一塩基多型(Single Nucleotide Polymorphism = SNP)：集団における塩基置換、挿入、欠失頻度がある程度多い置換を遺伝子多型と呼びます。一塩基多型とは、ヒトゲノム上の一つの塩基(T：チミン、G：グアニン、C：シトシン、A：アデニンのどれか)が他の塩基に置換された遺伝子多型で、ゲノム配列の個人間での違いを示す代表的な多型です。生活習慣病の発症には多くの一塩基多型などが関係しておりポリジェニック効果と呼ばれます。
  3. 遺伝子発現情報データベース(GTEx)：米国ブロード研究所をはじめとする複数の研究機関からなる国際コンソーシアムによって、ヒト各体組織の遺伝子型ごとの遺伝子発現を網羅的に調査したデータベースです。
  4. DAPK2遺伝子、DAPK1遺伝子：タンパク質をリン酸化する酵素の1つで、特にプログラム細胞死のシグナル伝達に関与しているプログラム細胞死関連タンパク質キナーゼ(Death-associated protein kinase)です。
  5. アルツハイマー病(Alzheimer’s disease = AD)：ADは、最も一般的な認知症です。発症には環境要因、遺伝的要因が複雑に関わります。現在までに遺伝的要因群についてさまざまな研究がなされており、新規知見が蓄積してきており、新たな予防・治療法の開発が望まれています。
  6. MAPT遺伝子、タウタンパク質、4リピートタウオパシー：タウタンパク質は、微小管結合タンパク質の1種で、神経系の細胞において、微小管の重合促進や安定化に働く分子です。MAPT遺伝子によってコードされます。ヒト(成体)脳では6種類のアイソフォーム(同遺伝子から作られる構造の少し違うタンパク質)が発現しています。微小管結合領域にある繰り返し配列の数によって3リピート(3R)タウと4リピート(4R)タウに分けられます。このタウタンパク質が異常蓄積する疾患のことをタウオパチーと呼びます。ADでは3R/4Rタウが、DG、PSPとCBDでは4Rタウが凝集・蓄積することがわかっています。
  7. 進行性核上性麻痺(しんこうせいかくじょうせいまひ／progressive supranuclear palsy = PSP)：指定難病5に分類される、異常リン酸化タウタンパク質が神経細胞に蓄積(ちくせき)し、大脳基底核、脳幹、小脳と行った部分の神経細胞が徐々に減り、転倒しやすくなるなどの症状が見られる病気です。原因は不明で、発症に関与する危険因子は明らかにされていません。
  8. 大脳皮質基底核変性症(だいのうひしつていかくへんせいしょう／corticobasal degeneration = CBD)：指定難病7に分類される異常リン酸化タウタンパク質の蓄積により、大脳皮質や皮質基底膜の神経細胞が徐々に減り、認知症や失語を伴う病気です。原因は不明で、発症に関与する危険因子は明らかにされていません。
  9. レビー小体型認知症：アルツハイマー病(AD)に次いで多くみられる認知症で、脳内にレビー小体という異常タンパク質の塊が蓄積することが特徴です。認知機能の低下に加え、幻視や睡眠時の行動異常、パーキンソン症状などの症状を伴います。
  10. αシヌクレイン：レビー小体認知症の原因となるレビー小体の主要な構成成分です。
  11. ゲノムワイド関連解析(Genome Wide Association Study = GWAS)：疾患、コントロール群間など形質の違いでの遺伝子多型の頻度の差を用いて疾患感受型遺伝子などを見つける方法の1つです。ある疾患の患者とその疾患にかかっていない被験者の間で、多型の頻度に差があるかどうかを統計的に検定して調べます。検定の結果得られたP値(偶然にそのような事が起こる確率)が低いほど、関連が強いと判定できます。2002年に日本の理化学研究所から初めて報告されました。
  12. 座位：染色体上の特定の場所を座位と言います。
  13. rs番号：Reference SNP※2 ID numberのことでアメリカ国立生物工学情報センター（NCBI）が、各々のSNPに対して定義した番号
  14. APOE遺伝子：脂質代謝に関わる遺伝子で𝛆2、𝛆3、𝛆4アレルがあります。𝛆4アレルがADの危険因子となることが知られています。
  15. アレル型：我々のゲノムは父親、母親由来の2対の相同な配列座位(遺伝子座位)があり、一方の座位を対立遺伝子、アレルと呼びます。その遺伝型をアレル型といいます。

文献

Kovacs GG. Neuropathology of tauopathies: principles and practice. Neuropathol Appl Neurobiol. 2015 Feb;41(1):3-23. doi: 10.1111/nan.12208.

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センター長　尾崎浩一

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  • E-mail：ozakikk(at-mark)ncgg.go.jp

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国立長寿医療研究センター バイオバンク

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東京都健康長寿医療センター 高齢者ブレインバンク

  • TEL：03-3964-3241(内線4417/4419)
  • E-mail：bbar(at-mark)tmig.or.jp

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