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吉田裕孝 (薬理学研究室長）

はじめに

　認知症を発症する患者さんの脳神経細胞にはタウとよばれるタンパク質の蓄積がみられます。タウは神経細胞が正しく機能し情報を伝達できるように細胞の形を維持するはたらきをしています。 しかし、認知症患者さんの神経細胞内では病気の進行にともないリン酸化とよばれる修飾を多くうけ、線維状の形態で蓄積しているタウ（タウ線維）が多く観察されるようになり、結果として神経細胞が変性・消失すると考えられます（図１）。 このようなタウの病気の進行に伴う変化を抑えることで認知症発症と進行を防ぐことが可能と考え、タウを標的とした抗認知症治療・予防薬ならびに治療法の開発を目指しています。 パーキンソン病など運動機能に異常のみられる神経変性疾患でも特定のタンパク質が神経細胞内に蓄積することもしられています。これらの病気は特定のタンパク質が蓄積する共通点があるのでproteinopathyプロテイノパチーと総称されます。

図１　認知症の進行にともなうタウの分子ならびにタウ病理の変化

なぜタウの研究をするのか？

　認知症の発症ならびに進行機序を解明するため、私がタウについて研究している理由は主に２つあります。
（１）タウの病理は認知症と深く関係する。
　認知症を発症する病気にはアルツハイマー病、前頭葉側頭葉変性症などがあります。認知症患者の脳にはこれらの病気にすべて共通してタウというタンパク質が線維化し蓄積しています（タウの病理がみられると表現しています）。 線維化したタウ（タウ線維）が蓄積し、認知症などの神経症を発症する病気をtauopathyタウオパチーといいます。アルツハイマー病が他のタウオパチーと異なる点は、タウの蓄積以外にアミロイドβというペプチドも蓄積していることです。
（２）タウ遺伝子変異は遺伝的に認知症を引き起こす。
　遺伝する認知症も知られています。遺伝的にアルツハイマー病になる割合は人口の約５％ですが、前頭葉側頭葉性変性症になるのは３５−５０％です。このうち１／４の患者さんの遺伝子にはタウ遺伝子変異が認められます（図２）。 そして前頭側葉頭葉性変性症にかかる患者さんの年齢を調べると、アルツハイマー病にかかる患者さんと比べ約１０歳ほど若く認知症を発症することが知られています。
以上のように、タウは病理的にも遺伝的にも認知症と深く結びついていると考えられるのでタウを研究の対象としています。


原著論文（抜粋）

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○Yoshida H, Goedert M. (2012) Phosphorylation of microtubule-associated protein tau by AMPK-related kinases. J Neurochem. 120(1), 165-176.
○Virdee K, Yoshida H, Peak-Chew S, Goedert M. (2007) Phosphorylation of human microtubule-associated protein tau by protein kinases of the AGC subfamily. FEBS Lett. 581(14), 2657-2662.
○ Spina S, Murrell JR, Yoshida H, Ghetti B, Bermingham N, Sweeney B, Dlouhy SR, Crowther RA, Goedert M, Keohane C. (2007) The novel Tau mutation G335S: clinical, pathological and molecular characterization. Acta Neuropathol. 113(4), 461-70.
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○Takao M, Ghetti B, Yoshida H, Piccardo P, Narain Y, Murrell JR, Vidal R, Glazier BS, Jakes R, Tsutsui M, Spillantini MG, Crowther RA, Goedert M and Koto A. (2004) Early-onset dementia with Lewy bodies. Brain 14(2), 137-147.
○van Herpen E, Rosso SM, Serverijnen LA, Yoshida H, et al.. (2003) Variable phenotypic expression and extensive tau pathology in two families with the novel tau mutation L315R. Ann. Neurol. 54(5), 573-581
○Yoshida H. and Goedert M. (2002) Molecular cloning and functional characterization of chicken brain tau: isoforms with up to five tandem repeats. Biochemistry 41(51), 15203-15211.
○Allen B, Ingram E, Takao M, Smith MJ, Jakes R, Virdee K, Yoshida H, Holzer M, Craxton M, Emson PC, Atzori C, Migheli A, Crowther RA, Ghetti B, Spillantini MG, Goedert M. (2002) Abundant tau filaments and nonapoptotic neurodegeneration in transgenic mice expressing human P301S tau protein. J. Neurosci. 22(21), 9340-9351.
○Yoshida H, Crowther RA, Goedert M.(2002) Functional effects of tau gene mutations deltaN296 and N296H. J. Neurochem. 80(3), 548-51.
○Spillantini MG, Yoshida H, Rizzini C, Lantos PL, Khan N, Rossor MN, Goedert M, Brown J. (2000) A novel tau mutation (N296N) in familial dementia with swollen achromatic neurons and corticobasal inclusion bodies. Ann. Neurol. 48(6), 939-43.

　

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連絡先

　　　

吉田裕孝　Hirotaka Yoshida

〒474-8511　愛知県大府市森岡町源吾35番地
国立長寿医療研究センター
NC・企業連携共同研究部

　

アクセス（→MAP）


日本語総説

○吉田裕孝　長谷川成人 「タウ遺伝子」　タウオパチー　非アルツハイマー型認知症を探る
Clinical Neuroscience 月刊　臨床神経科学　（中外医学社）2009年 (27-3), 266-267
○吉田裕孝　長谷川成人　「FTDP-17の発見と遺伝子変異」タウオパチー　非アルツハイマー型認知症を探る
Clinical Neuroscience 月刊　臨床神経科学　（中外医学社）2009年 (27-3), 271-274