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病態モデル動物解析室

私たちは、タウ重合体が誘導するシナプス消失の機序を解明することで、タウによって誘導されるネットワーク障害の克服方法の開発を目指しています。

研究内容

脳の情報処理は神経という特殊な細胞でなされています。そして、神経同士はシナプスと呼ばれるさらに特殊な構造によって互いに情報を交換し、認知などの様々な脳機能を創出します。シナプスそのものも巧妙に作られた情報処理担体であり、それは必要に応じて伝達性を長期的に変化させ(シナプスの可塑性)、経験依存的に情報の流れを変えること(記憶)ができます。これらの情報処理担体で構成される脳神経ネットワークは我々の認知や感情を制御し、時々の行動選択を最適化し、より意義深い人生をもたらすように動作します。しかしながら、認知症では何万年をも要した進化過程と何年もの歳月をかけた個人経験により大切に育てたこのネットワークが崩壊し、機能不全となるようです。

では、どのようにネットワークは機能不全になるのでしょうか?残念ながら、それを誰も知っていません。ある人は神経細胞が死ぬからだと言います。また、ある人はシナプスが無くなるからだと言います。アルツハイマー型認知症の患者さんの脳では過剰な細胞死もシナプス消失も起こっていることはよく知られた事実ですが、過剰な細胞死もシナプス消失もどのように誘導されるのかは全くと言っていいほど解っていません。

一方で、アルツハイマー型認知症の脳が示す2つの病理的変化、すなわち老人斑(ベータアミロイドペプチドの重合体)及び神経原線維変化(タウタンパクの重合体)の形成が起こります。我々も含めたいくつかの研究グループによってタウはグルタミン酸シナプスの可塑性と関連する機能タンパクであることが明らかになってきました。さらに、私たちは最近の研究において、タウの重合体形成の極初期過程が特定の神経機能とリンクして起こること、そして、形成されたある種のタウ重合体はシナプス消失を誘導することを見出しました。現在は、タウ重合体が誘導するシナプス消失の機序を解明することで、タウによって誘導されるネットワーク障害の克服方法の開発を目指しています。

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人員

木村 哲也 (室長)、呼和 哈斯 (流動研究員)

 

 

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最近の業績

  1. Kimura T, Suzuki M, Akagi T (2017) Age-dependent changes in synaptic plasticity enhance tau oligomerization in the mouse hippocampus. Acta Neurophathologica Communications 5:67

  2. Suzuki M, Kimura T (2017) Microtubule-associated tau contributes to intra-dendritic
    trafficking of AMPA receptors in multiple ways Neuroscience Letters 653 (2017) 276–282 

  3. Maekawa M et al. (2017) Polyunsaturated fatty acid deficiency during neurodevelopment in mice models the prodromal state of schizophrenia through epigenetic changes in nuclear receptor genes. Translational Psychiatry 7(9):e1229

  4. Umeda T, Kimura T , et al (2017) Mutation-induced loss of APP function causes GABAergic depletion in recessive familial Alzheimer’s disease: analysis of Osaka mutation-knockin mice. Acta Neuropathologica Communications 5:59

  5. Soeda, et al. (2015) Toxic tau oligomer formation blocked by capping of cysteine residues with 1,2-dihydroxybenzene groups. Nature Communications 6:10216

  6. Sotiropoulos I, et al. (2015) Female hippocampus vulnerability to environmental stress as precipitating factor in tau aggregation pathology. Journal of Alzheimer's Disease 43(3): 767-774 

  7. Sato C, et al. (2014) Contribution of nucleus accumbens core (AcbC) to behavior control during a learned resting period: introduction of a novel task and lesion experiments. PLoS ONE 9(4): e95941. 

  8. Umeda T, et al. (2014) Neurofibrillary tangle formation by introducing wild-type human tau into APP transgenic mice, Acta Neuropathologica, 127(5):685-698 

  9. Kimura T, et al. (2013) Microtubule associated protein tau is essential for long-term depression in the hippocampus, Philosophical Transactions of the Royal Society B, 369:20130144

  10. Umeda T, et al. (2013) Neurodegenerative disorder FTDP-17 related tau intron 10 +16C→T mutation increases tau exon 10 splicing and causes tauopathy in transgenic mice. American Journal of Pathology 183(1):211-225

  11. Peretz PD, et al. (2013) In vivo functional brain mapping in a conditional mouse model of human tauopathy (tauP301L) reveals reduced neural activity in memory formation structures. Molecular Neurodegeneration 8(1):9

  12. Yoshiike Y, et al. (2012) Adaptive responses to alloxan-induced mild oxidative stress ameliorates certain tauopathy phenotypes, Aging Cell, 11(1):51-62

  13. Kambe T, et al. (2011) Differential regional distribution of phosphorylated tau and synapse loss in the nucleus accumbens in tauopathy model mice. Neurobiology of Disease 42:404-414

  14. Suzuki M, Kimura T, et al. (2011) Chromatophore activity during natural pattern expression by the squid Sepioteuthis lessoniana: contributions of oscillation. PloS ONE 6(4): e18244

  15. Kimura T, et al. (2010) Aggregation of detergent-insoluble tau is involved in neuronal loss but not in synaptic loss. Journal of Biological Chemistry 285(49):38692-38699

  16. Sekiguchi T,  Furudate H, Kimura T (2010) Internal representation and memory formation of odor preference based on oscillatory activities in a terrestrial slug. Learning & Memory 17(8): 372-380

  17. Suzuki M, Kimura T, et al. (2009) FMRFamide elicits chromatophore expansion and retraction depending on its type and development in the squid, Sepioteuthis lessoniana. Invertebrate Neuroscience 9(3-4): 185-193

  18. Kitamura N, et al (2009) Beneficial effects of estrogen in a mouse model of cerebrovascular insufficiency. PloS ONE 4(4): e5159

  19. Kimura T, et al. (2008) GSK-3β is required for memory reconsolidation in adult brain. PloS ONE 3(10): e3540

  20. Yoshiike Y, et al. (2008) Amyloid oligomer conformation in a group of natively folded proteins. PLoS ONE 3(9): e3235

  21. Yoshiike Y, Kimura T, et al. (2008) GABAA receptor-mediated acceleration of aging-associated memory decline in APP/PS1 mice and its pharmacological treatment by picrotoxin. PLoS ONE 3(8): e3029

  22. Kimura T, et al. (2007) Hyperphosphorylated tau in parahippocampal cortex impairs place learning in aged mice expressing wild-type human tau. EMBOJ 26(24): 5143-5152

  23. Tanemura T et al. (2006) Formation of tau inclusions in knock-in mice with familial Alzheimer disease (FAD) mutation of presenilin 1 (PS1). Journal of Biological Chemistry 281(8): 5037-5041

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